Imagina despertarte una mañana cualquiera, corres la cortina y al asomarte por la ventana ves que el cielo está muy nublado. "Qué mal —piensas—, precisamente hoy que quedé de ir al concierto al aire libre con mis amigos".
Te enfrentas a las típicas preguntas: ¿lloverá? y en todo caso, ¿qué tan fuerte? ¿Me arriesgo o cargo con el paraguas? Ante la duda, mejor abres en tu cel la app del pronóstico del clima. Para tu mala fortuna, esta indica que habrá una gran probabilidad de que a la hora del evento caiga una tormenta. "Ok, ni dudarlo, si no me quiero enfermar será mejor llevarlo, más vale prevenir que..."
Ahora, imagina que pudiéramos hacer predicciones similares sobre la probabilidad de tener en lo futuro, algún grave problema de salud.
En el caso del clima, los expertos han documentado a lo largo de muchísimos años, millones de datos sobre la presión atmosférica, temperatura, vientos, humedad o nivel de las precipitaciones y con esta información han desarrollado complejos modelos matemáticos, que si bien no son 100% exactos, sí poseen una buena capacidad predictiva. Ello nos ayuda a tomar decisiones informadas; en nuestro caso si vale la pena o no cargar con el estorboso, pero útil paraguas.
De igual manera, investigadores en todo el mundo están recolectando una enorme cantidad de datos obtenidos del análisis de la información genética incluida en nuestro ADN, con el propósito de que esto ayude a pronosticar qué probabilidad tendríamos de manifestar una enfermedad o trastorno.
Cabe recordar que si bien todos tenemos un mismo genoma humano, este no es estrictamente idéntico de un individuo a otro, ya que cada uno hemos heredado un conjunto de variantes comunes (y algunas raras) que nos son características. Esta variabilidad genómica nos hace seres individuales, irrepetibles y explica en buena medida las grandes o sutiles diferencias que hay entre nosotros respecto a rasgos físicos como la estatura, color de ojos, tono de piel o tipo de cabello. Curiosamente, esta misma diversidad de información también parece influir en nuestra salud física y mental.
Si esto es cierto, entonces, ¿por qué no pensar en emplear esta cualidad biológica para intentar predecir con cierto nivel de precisión, no solo cuál sería la estatura máxima que pudiésemos alcanzar, sino también que ello pudiera ayudar a determinar el riesgo genético que tenemos de desarrollar alguna enfermedad o trastorno?
Es con este propósito que los científicos han desarrollado una especie de "calculadora genómica", a la que se le ha denominado puntuación poligénica (PGS por sus siglas en inglés; polygenic score), siendo la psiquiatría una de las áreas médicas en donde más intensamente se está explorando su posible utilidad [1].
Para ilustrar el tema, pongamos como ejemplo el caso de la esquizofrenia, un trastorno mental severo y crónico, altamente prevalente en todo el mundo y que suele aparecer en la adolescencia tardía o en la adultez temprana. Esta condición psiquiátrica se manifiesta por una serie de síntomas, como ideas alejadas de la realidad (delirios), alucinaciones, desorganización del pensamiento y del comportamiento, y síntomas negativos como falta de motivación y retraimiento social; afectando gravemente la capacidad del sujeto afectado para llevar una vida digna. Sin embargo, si se le detecta y trata de manera oportuna y adecuada, se puede mejorar de manera significativa su calidad de vida.
La evidencia científica actual sustenta la existencia de una muy importante influencia genética para la esquizofrenia la cual parece actuar mediante el efecto conjunto de múltiples genes (lo que se conoce como componente poligénico).
Los investigadores biomédicos interesados en el tema han empleado "microchips genómicos" diseñados para caracterizar cientos de miles y aún millones de las variantes que son comunes en nuestro genoma. Bajo el marco de una estrategia experimental conocida como estudios de asociación del genoma amplio o GWAS por sus siglas en inglés (Genome-Wide Association Studies) [2], se han podido identificar diversas de las variantes que conforman el componente poligénico de la esquizofrenia. Cabe resaltar que para ello ha sido necesario analizar el ADN de cientos de miles de personas con o sin el diagnóstico, lo que ha requerido el trabajo conjunto y coordinado de múltiples grupos de investigación en todo el mundo, incluidos algunos de nuestro país. Es así que la cantidad de datos genómicos generados de estos esfuerzos científicos es inmensa.
Hace no mucho tiempo un grupo de investigadores razonó que se podían aprovechar estos mismos datos para generar la "calculadora genómica", que indicara el nivel de riesgo genético que tenemos de manifestar esta "tormenta psicótica".
¿Cómo se realiza este cálculo?
En una primera etapa, de todas las variantes genéticas analizadas en el GWAS, se seleccionan aquellas que aportan la mayor riqueza de información. Luego se determina el grado o fuerza de asociación estadística que cada una de estas tuvieron con el diagnóstico de esquizofrenia. Este dato, junto con qué tan frecuentes (o no) están representadas en los genomas de una población dada, determinan su valor numérico de riesgo ponderado. De esta manera, algunas variantes tendrán un valor numérico de riesgo mínimo, ciertas un valor de riesgo medio y otras un valor alto o muy alto.
Como se ilustra en la figura 1, imaginemos que de un grupo de adolescentes sanos obtuviésemos de cada uno su material genético (ácido desoxirribonucleico o ADN), permitiéndonos tipificar con ello las variantes presentes en su genoma. Acto seguido y utilizando los valores determinados en la etapa anterior, se procedería a realizar el cálculo de la suma del efecto individual de las mismas, es decir, su puntuación poligénica individual [3]. La PGS obtenida para cada muestra determinaría el nivel de riesgo genético futuro de cada individuo respecto al de la población a la que pertenecen. Si organizáramos todas las puntuaciones en forma de un gráfico de distribución, este se vería como la curva normalizada y en donde las dos figuras resaltadas en rojo intenso corresponderían a aquellos adolescentes con mayor probabilidad genética a manifestar esquizofrenia a lo largo de su vida respecto a sus otros compañeros.
En la actualidad se están generado "calculadoras genómicas" no solo para la esquizofrenia [4], sino también para muchos de los trastornos psiquiátricos más prevalentes, como la depresión mayor, el trastorno bipolar, el déficit de atención e hiperactividad, el trastorno por estrés postraumático y aun para condiciones asociadas como las conductas suicidas [5]. Si bien su nivel de precisión es aún limitado, se espera que esta aumente a medida que se vayan incorporando al modelo matemático cada vez más y más datos.
Ahora bien, es muy importante resaltar que los genes no son destino, ya que en la manifestación de los trastornos mentales intervienen múltiples factores externos, tales como experimentar eventos traumáticos, vivir en medio de adversidad psicosocial o sufrir estrés. Esto es, son el producto de la interacción entre lo genético y lo ambiental. Por lo tanto, un mismo valor de PGS entre dos individuos no generaría el mismo riesgo absoluto para una misma condición psiquiátrica, si las condiciones de vida entre estos fuesen muy diferentes. Por ello se anticipa que las puntuaciones poligénicas no podrían predecir por sí solas y sin margen de error si vamos a manifestar un trastorno mental, pero si en servir como una herramienta biológica de apoyo clínico.
